Dzimis Ēģiptē ap 301. gadu. Ar mīlestību un degsmi viņš kalpoja saviem vecākiem vecumdienās, pildot bausli godāt vecākus, un pēc viņu nāves kļuva pilnīgi brīvs no ikdienas rūpēm. Pieredzējušā vecākā mūka vadībā mūks Makārijs sāka klusu klostera dzīvi un rokdarbus. Sākumā viņš apmetās pamestā vietā netālu no ciema, kurā dzīvoja, tad mūks pārcēlās uz Nitrijas kalnu Paranas tuksnesī.

Trīs gadus nodzīvojis tuksnesī, viņš devās pie mūka Antonija Lielā (+ 356), ēģiptiešu klostera tēva, par kuru bija dzirdējis, vēl dzīvojot pasaulē, un ļoti vēlējās viņu redzēt. Mūks Abba Antonijs ar mīlestību uzņēma svētīto Makāriju, kurš kļuva par viņa uzticīgo mācekli un sekotāju. Mūks Makārijs ilgu laiku dzīvoja kopā ar viņu, un pēc tam pēc svētā Abbas ieteikuma devās uz Sketes tuksnesi (Ēģiptes ziemeļrietumu daļā) un tur tik spoži spīdēja ar saviem varoņdarbiem, ka tie sāka saukt viņu par "gerondu", jo, tikko sasniedzis trīsdesmit gadu vecumu, viņš parādīja sevi kā pieredzējušu, nobriedušu mūku. Šeit mūkam Makārijam bija jācīnās ar dēmoniem dienu un nakti, un tie kliedza, ka nevar viņu uzvarēt, jo viņam bija lielisks ierocis - pazemība.

Kad svētajam apritēja 40 gadi, viņš tika iesvētīts par priesteri un iecelts par abatu (abba) Sketes tuksnesī dzīvojošajiem mūkiem. Šo gadu laikā mūks Makārijs bieži apmeklēja diženo Antoniju, saņemot vadību garīgās sarunās. Mūks Makārijs kopā ar diviem citiem mūka Antonija mācekļiem tika pagodināts būt klāt viņa svētīgajā nāvē un kā savdabīgu bagātu mantojumu saņēma mūka Antonija zizli, ar kuru atbalstīja savu vājo ķermeni ceļā, vecuma un gavēšanas varoņdarbu dēļ. Kopā ar šo nūju mūks Makārijs saņēma Antonija Lielā garu, tāpat kā pravietis Elīsa savulaik pēc pravieša Elijas saņēma šādu garu. Ar sava gara spēku mūks Makarijs paveica daudzus brīnišķīgus brīnumus. Kādu dienu mūks Makārijs runāja ar galvenā pagānu priestera galvaskausu, kurš runāja par savām mokām un smagākajām un sīvākajām mokām, kas piemeklēja tos, kuri zināja Dieva vārdu, bet Viņu noraidīja un neturēja Viņa baušļus.

Tā kā pie viņa ieradās daudz cilvēku, mūkam Makārijam bija maz laika, lai veltītu sevi domām par Dievu. Tāpēc mūks zem savas celles izraka dziļu alu, apmēram pusvažas garumā, kur paslēpās no tiem, kas pastāvīgi nāca pie viņa un pārtrauca viņa domas par Dievu un lūgšanu. Mūks Makārijs Dieva priekšā, sasniedza drošību, ka ar viņa lūgšanu Tas Kungs uzmodināja mirušos. Neskatoties uz sasniegto dievbijības augstumu, viņš turpināja saglabāt neparastu pazemību.

Ariāņu imperatora Valensa (364-378) valdīšanas laikā mūku Makāriju Lielo kopā ar Aleksandrijas mūku Makāriju vajāja ariāņu bīskaps Lūka. Abi gerondas tika sagūstīti un iesēdināti uz kuģa, aizvesti uz pamestu salu, kur dzīvoja pagāni. Tur, caur svēto lūgšanām, pagānu priestera meita saņēma dziedināšanu, pēc kuras pats priesteris un visi salas iedzīvotāji saņēma svēto Kristību. Uzzinājis par notikušo, ariāņu bīskaps nokaunējās un ļāva svētajiem atgriezties savos tuksnešos. Svētā lēnprātība, pazemība un žēlastība pārveidoja cilvēku dvēseles. 60 gadus pavadīja Sv. Makārijs pasaulei mirušajā tuksnesī. Lielāko daļu sava laika mūks pavadīja sarunās ar Dievu, bieži vien garīgās aizgrābtības stāvoklī. Abba savu bagātīgo un askētisko pieredzi pārakstīja dziļos teoloģiskajos darbos. 50 sarunas un 7 askētiski vārdi palika svētā Makārija Lielā garīgās gudrības dārgais mantojums. Cilvēka augstākais labums un mērķis – dvēseles savienošanās ar Dievu – ir galvenā doma svētā Makarija darbos.

Mūks nodzīvoja 97 gadus; neilgi pirms viņa nāves (+ ap 390-391) viņam parādījās mūki Antonijs un Pahomijs, nododot priecīgu ziņu par viņa nenovēršamo pāreju uz svētītajām Debesu mājvietām. Mūks sāka gatavoties savai nāvei. Pēc deviņām dienām mūkam Makārijam parādījās Ķerubs ar daudziem eņģeļiem. Kad Ķerubs paņēma mūka Makarija svēto dvēseli un uzkāpa Debesīs, daži tēvi ar savām prāta acīm redzēja, ka gaisa dēmoni stāvēja tālumā un kliedza, ka svētais Makārijs no tiem ir izbēdzis.